Le petit Sosuke, cinq ans, habite un village construit au sommet d'une falaise qui surplombe la Mer Intérieure. Un beau matin, alors qu'il joue sur la plage en contrebas, il découvre une petite fille poisson rouge nommée Ponyo, piégée dans un pot de confiture. Sosuke la sauve, et décide de la garder avec lui dans un seau.
Ponyo est aussi fascinée par Sosuke que ce dernier l'est par elle. Le petit garçon lui promet de la protéger et de s'occuper d'elle, mais le père de Ponyo, Fujimoto - un sorcier autrefois humain qui vit tout au fond de la mer - la force à revenir avec lui dans les profondeurs. Bien décidée à devenir humaine, Ponyo s'échappe pour retrouver Sosuke.
Mais avant de prendre la fuite, elle répand l'élixir magique de Fujimoto, l'Eau de la Vie, dans l'océan. Le niveau de la mer s'élève, et les soeurs de Ponyo sont transformées en vagues gigantesques qui montent jusqu'à la maison de Sosuke sur la falaise, et engloutissent le village...
Une petite fille et un petit garçon. L'amour et la responsabilité. La mer et l'essence de la vie. Véritable antidote à l'anxiété et aux doutes de notre époque, Ponyo sur la falaise est la fabuleuse histoire d'une mère et de son enfant.